A NAD+ jelentősége a megnövekedett mtDNS mutációk által okozott bélöregedésben

Az emlősök öregedése általában együtt jár a bél homeosztázis diszregulációjával és a mitokondriális DNS (mtDNS) mutációk felhalmozódásával. A nagy terhelésű mtDNS mutációkNAD+kimerül és aktiválja az ATF5-függő UPRmt transzkripciós faktort, ami viszont elősegíti és súlyosbítja a bél öregedési fenotípusát. Kiegészítéssel aNad⁺előfutárNMN, ez a bél öregedési fenotípus bizonyos mértékig megmenthető, amint azt a bél organoid differenciálódásának helyreállítása és a bél őssejtek megnövekedett száma bizonyítja.

NADH/NAD károsodás áll fenn⁺redox a Mut/Mut*** belekben, amint azt a dúsított NADH dehidrogenáz komplex összeszerelési útvonal manifesztálja. A bél kripta sejtjeinek SoNar (NADH/NAD⁺érzékelő), magasabb NADH/NAD⁺arány figyelhető meg Mut/Mut*** egerekben, ami a perturbált redoxpotenciálra utal. Hasonlóképpen, a bél kripta sejtjeinek FiNad-dal (NAD⁺érzékelő), kevesebb NAD⁺tartalom a Mut/Mut*** cellákban van felderítve. Mindezek a megállapítások tükrözik a NAD-ot⁺az mtDNS mutációk által kiváltott bélöregedés kimerülése.
 

Megjegyzés: az mtDNS mutációkat négy típusba sorolják: elhanyagolható (WT/WT), alacsony (WT/WT*), mérsékelt (WT/Mut**) és magas (Mut/Mut***).

Az idős egérbél vékonybélét csökkent bélkripta szám, megnövekedett villus hossz, a CDKN1A/p21 (egy jól ismert öregedési marker) magasabb expressziója és rövidebb telomer hossza jellemzi, amelyet mtDNS mutációk, elsősorban alacsony frekvenciájú (kevesebb, mint 0,05) pontmutációk felhalmozódása kísér.

Mitokondriális kibontakozott fehérjeválasz (UPR^Mt) számos mitokondriális stressz aktiválja, beleértve a mitokondriumok és a sejtmag közötti fehérje egyensúlyhiányt, valamint a mitokondriális fehérje transzport károsodását. Az UPR ismertetőjegyei^Mta LONP1, HSP60 és ClpP megnövekedett fehérjeexpressziós szintje. Figyelemre méltó, hogy csak a LONP1 fehérje specifikusan felülszabályozott az öregedő UPR-ben^Mtaktivációt a felhalmozódott mtDNS mutációk váltják ki, amelyek a bél öregedésének jelölt biomarkerei lehetnek.

Nad⁺feltöltésin vivoenyhíti az mtDNS mutációs terhelés által okozott vékonybél öregedő fenotípusokat, és megmenti a Mut/Mut*** bélorganoidok csökkent kolóniaképződési hatékonyságát. NAD⁺-függő UPR^MtAz mtDNS mutációk által kiváltott szabályozza a bél öregedését. Ezek az adatok azt is jelzik, hogy a NAD⁺A kimerülés a felhalmozódott mtDNS mutációk által kiváltott bélöregedés kulcsfontosságú közvetítőjeként működik.

Nad⁺A repletion megmenti a Foxl1 downregulációt és a Notch1 upregulációt a Mut / Mut *** egerekben, ami arra utal, hogy az mtDNS mutációs terhelés szabályozhatja a réssejtek működését vagy számát a NAD-on keresztül⁺alaptőkecsökkentés. Ezenkívül a NAD⁺a megnövekedett mtDNS mutációs terhelés által okozott depléció az LGR5-pozitív bélsejtek csökkenését indukálja a Wnt/β-katenin útvonal károsodásán keresztül.

Nad⁺A repleció jelentős a bél homeosztázis szabályozásában, kritikus szerepet játszik a felhalmozódott mtDNS mutációk által okozott bélöregedés fenotípus megmentésében.

Yang, Liang et al. "A NAD+ függő UPRmt aktiválás a mitokondriális DNS-mutációk által okozott bélöregedés alapja." Nature Communications vol. 15,1 546. 2024. január 16., doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTACegy csúcstechnológiai vállalkozás, amelyet 2012 júliusában alapítottak. A BONTAC integrálja a kutatás-fejlesztést, a gyártást és az értékesítést, az enzimkatalízis technológiával, mint maggal és a koenzimmel, valamint a természetes termékekkel mint fő termékekkel. A BONTAC több mint 160 hazai és külföldi szabadalommal rendelkezik, vezető szerepet tölt be a koenzimek és természetes termékek iparágában. A BONTAC gazdag kutatás-fejlesztési tapasztalattal és fejlett technológiával rendelkezik a bioszintézis területénNadésNMN. Itt biztosítható a kiváló minőségű és stabil termékellátás.

Lemondás

Thvancikkalapján a hivatkozás atudományos folyóirat. A vonatkozó információk a következők:ellátkizárólag megosztási és tanulási célokra, és nem jelent orvosi tanácsadási célt. Ha bármilyen jogsértés történik, kérjük,érintkezésA szerzőrészéredeletion. Az ebben a cikkben kifejtett nézetek nem képviselik aBONTAC.