A NAD+ jelentősége a megemelkedett mtDNS-mutációk által okozott bélrendszeri öregedésben
1. Bevezetés
Az emlősök öregedése általában együtt jár a bélrendszeri homeosztázis zavarával és a mitokondriális DNS (mtDNS) mutációk felhalmozódásával.Hagy terhelésű mtDNS-mutációk vezetnekNAD+ kimerüléséhez ésaktiválják az ATF5 transzkripciós faktortól függő UPRmt-t, ami viszont elősegíti és súlyosbítja a bélrendszeri öregedési fenotípust. Apótlásával aNAD+prekurzorNMN, ezbélrendszeriöregedési fenotípus bizonyos mértékig megmenthető, amit a bélrendszeri organoidok differenciálódásának helyreállása és a bélrendszeri őssejtek számának növekedése bizonyít.
2. NAD+kimerülése a bélrendszeriöregedés során, amelyet mtDNS-mutációk okoznak
KárosodottNADH/NAD+redox állapot figyelhető meg a Mut/Mut*** belekben, amit a feldúsult NADH-dehidrogenáz komplex összeállítási útvonal mutat.Abélkripta-sejtek transzfekciójával aSoNar (egy NADH/NAD+szenzor), magasabb NADH/NAD+arányfigyelhető megjelentősége Mut/Mut*** egerekben, amipodociták zavart redox potenciálra utal. Hasonlóképpen, atranszfekciója után bélkripta-sejteknek FiNad-dal (egy NAD+szenzor), kevesebb NAD+tartalomfedezhető fela Mut/Mut*** sejtekben. Mindezek az eredményekNAD+kimerülését tükrözik a bélrendszeriöregedésben, amelyet mtDNS-mutációk váltanak ki.
Megjegyzés:Az mtDNS-mutációk négy típusba sorolhatók:elhanyagolható (WT/WT), alacsony (WT/WT*), közepes (WT/Mut**) és magas (Mut/Mut***).
Megjegyzés:Az mtDNS-mutációk négy típusba sorolhatók:elhanyagolható (WT/WT), alacsony (WT/WT*), közepes (WT/Mut**) és magas (Mut/Mut***).
3. Az mtDNS-mutáció-tartalom és a fiziológiai bélrendszeriöregedés közötti kapcsolat
Az idős egér bélrendszerének vékonybelét a bélkripták számának csökkenése, a bolyhok hosszának növekedése, a CDKN1A/p21 (egy jól ismert öregedési marker) magasabb expressziója és rövidebb telomerhossz jellemzi,amelyaz mtDNS-mutációk felhalmozódásával jár együtt, elsősorban alacsony gyakoriságú (0,05 alatti) pontmutációkkal.
4. A LONP1 fehérje mint jelölt marker a felhalmozódottmtDNS-mutációk által okozott bélrendszeri öregedéshezA mitokondriális kibontott fehérjeválasz (UPR
mt) számos mitokondriális stressz hatására aktiválódik, beleértve a mitokondrium és a sejtmag közötti fehérje-egyensúlyhiányt, valamint a mitokondriális fehérjetranszport károsodását. Az UPRmt jellemzői a LONP1, HSP60 és ClpP fehérje expressziós szintjének növekedése. Figyelemre méltó, hogy csak a LONP1 fehérje expressziója nő specifikusan az öregedő UPR aktiváció során, amelyet) számos mitokondriális stressz hatására aktiválódik, beleértve a mitokondrium és a sejtmag közötti fehérje-egyensúlyhiányt, valamint a mitokondriális fehérjetranszport károsodását. Az UPRfelhalmozódottfelhalmozottmediátortDNS-mutációk váltanak ki, ami jelölt biomarkere lehet a bélrendszeri öregedésnek.
5. ANAD+ jelentősége bélrendszeriöregedés szerepe, amelyetenescenelentősen emelkedettmtDNS-mutációk okoznak. mtDNS-mutációk.
NAD+pótlásain vivoenyhíti a vékonybél öregedésitfenotípusait, amelyeket az mtDNS-mutáció-terhelés okoz, és helyreállítjap podocitáka csökkent kolóniaképződési hatékonyságot a Mut/Mut*** bélrendszeri organoidokban. NAD+-függő UPR) számos mitokondriális stressz hatására aktiválódik, beleértve a mitokondrium és a sejtmag közötti fehérje-egyensúlyhiányt, valamint a mitokondriális fehérjetranszport károsodását. Az UPR amelyet mtDNS-mutációk váltanak ki, szabályozza a bélrendszeri öregedést. Ezek az adatok tovább jelzik, hogy a NAD+kimerülése kulcsfontosságú közvetítője abélrendszerifelhalmozódott mtDNS-mutációk által kiváltott öregedésnek.
6. A NAD+szerepe abélrendszeri öregedést szabályozó jelátviteli útvonalakban, amelyet a megnövekedettmtDNS-mutáció okozpótlása helyreállítja a Foxl1 csökkent expresszióját és a Notch1 fokozott expresszióját a Mut/Mut*** egerekben, ami arra utal, hogy az mtDNS-mutáció-terhelés a NADp
NAD+kimerülésén keresztül szabályozhatja a niche-sejtek működését vagy számát.+Ezenkívül akimerülés, amelyet a megnövekedett mtDNS-mutáció-terhelés okoz, a Wnt/β-katenin útvonal károsodásán keresztül a LGR5-pozitív bélsejtek számának csökkenését idézi elő.NAD+7. Következtetés
pótlása jelentős a
NAD+ bélrendszeribélórárahomeosztázis, amely kritikus szerepet játszik abélrendszeriszeneszcencia fenotípus mentésében, amelyet a felhalmozódottmtDNS-mutációk okoznak.
Referencia
Yang, Liang et al. „NAD+ függő UPRmt aktiváció áll a mitokondriális DNS-mutációk által okozott bélöregedés hátterében.” Nature communications vol. 15,1 546. 2024. jan. 16., doi:10.1038/s41467-024-44808-z
A BONTAC-ról
BONTACegy 2012 júliusában alapított high-tech vállalkozás. A BONTAC integrálja a kutatás-fejlesztést, a termelést és az értékesítést, az enzimkatalízis-technológiát helyezve a középpontba, fő termékei pedig a koenzimek és a természetes termékek. A BONTAC több mint 160 hazai és külföldi szabadalommal rendelkezik, vezető szerepet töltve be a koenzim- és természetes termékek iparágában. BONTAC-kalGazdag K+F tapasztalattal és fejlett technológiával rendelkezik aNADésNMN. HA termékek magas minősége és stabil ellátása biztosítható itt.
