A NAD+ jelentősége a megnövekedett mtDNS mutációk által okozott bélöregedésben
1.Bevezetés
Az emlősök öregedése általában együtt jár a bél homeosztázis diszregulációjával és a mitokondriális DNS (mtDNS) mutációk felhalmozódásával.HAgyváltó-teher mtA DNS-mutációkNAD+demellelék ésaktiválja az ATF5-függő UPRmt transzkripciós faktort, amely viszont elősegíti és súlyosbítja a bél öregedési fenotípusát. Által skiegészítés aNad+előfutárNMN,ezbélÖregedés fenotípusbizonyos mértékig megmenthető, amint azt a bél organoid differenciálódásának helyreállítása és a bél őssejtek megnövekedett száma bizonyítja.
2. NAD+kimerülés a bél alattöregedés által okozott öregedésmtDNS mutációk
Vanaz NADH/NAD károsodása+redox a Mut/Mut*** belekben, amint azt adúsított NADH dehidrogenáz komplex összeszerelési útvonal.Keresztüla bél kripta sejtjeinek transzfekciójavalHanglokátor(NADH/NAD+érzékelő),magasabb NADH/NAD+aránymegfigyelhetőban Mut/Mut*** egerekHintaperturált redoxpotenciál.Hasonlóképpen, a tváltságdíjionbél kripta sejtek FiNad (NAD+érzékelő), kevesebb NAD+tartalomfelfedezika Mut/Mut*** cellákban. Mindezek az eredmények tükrözikNad+kimerülés a bélbenmtDNS mutációk által kiváltott öregedés.
Jegyzet:Az mtDNS mutációkat négy típusba sorolják:elhanyagolható (WT/WT), alacsony (WT/WT*), mérsékelt (WT/Mut**) és magas (Mut/Mut***).
Jegyzet:Az mtDNS mutációkat négy típusba sorolják:elhanyagolható (WT/WT), alacsony (WT/WT*), mérsékelt (WT/Mut**) és magas (Mut/Mut***).
3. Az mtDNS mutációs tartalom és a fiziológiás bélrendszer közötti kapcsolatöregedés
Az elöregedett egérbél vékonybélét csökkent bélkripta szám, megnövekedett villus hossz, a CDKN1A/p21 (egy jól ismert öregedési marker) magasabb expressziója és rövidebb telomer hossz jellemzi,amimtDNS mutációk, elsősorban alacsony frekvenciájú (kevesebb, mint 0,05) pontmutációk felhalmozódása kíséri.
4. A LONP1 fehérje, mint a bél öregedésének jelölt markere, amelyetfelhalmozódiked mtDNS mutációk
Mitokondriális kibontakozott fehérjeválasz (UPRMt) számos mitokondriális stressz aktiválja, beleértve a mitokondriumok és a sejtmag közötti fehérje egyensúlyhiányt, valamint a mitokondriális fehérje transzport károsodását. Az UPR ismertetőjegyeiMta LONP1, HSP60 és ClpP megnövekedett fehérjeexpressziós szintje. Figyelemre méltó, hogy csak a LONP1 fehérje specifikusan felülszabályozott az öregedő UPR-benMtaktiválás által kiváltottfelhalmozottmtDNS-mutációk, amelyek a bél öregedésének jelölt biomarkerei lehetnek.
5. A szerepNad+banIntestinal senescenCeindukáltaemelkedettmtDNS mutációk.
Nad+feltöltésin vivoenyhíti a vékonybél öregedéséttaz mtDNS mutációs terhelés által okozott fenotípusokésmegments acsökkent telepképződés hatékonyság a Mut/Mut*** bél organoidokban. Nad+-függő UPRMtaz mtDNS mutációk által kiváltott szabályozza a bél öregedését.Ezek az adatok azt is jelzik, hogy a NAD+A kimerülés kulcsfontosságú közvetítőként működik abélfelhalmozódott mtDNS mutációk által kiváltott öregedés.
6. A NAD szerepe+a t-benjelzi a bélrendszert szabályozó útvonalakata megnövekedettmtDNS mutációs
Nad+A repletion megmenti a Foxl1 downregulációt és a Notch1 upregulációt a Mut / Mut *** egerekben, ami arra utal, hogy az mtDNS mutációs terhelés szabályozhatja a réssejtek működését vagy számát a NAD-on keresztül+alaptőkecsökkentés.RáadásulNad+a megnövekedett mtDNS mutációs terhelés által okozott depléció az LGR5-pozitív bélsejtek csökkenését indukálja a Wnt/β-katenin útvonal károsodásán keresztül.
7. Következtetés
Nad+A feltöltés jelentős az i szabályozásáhozNtestinalhomeosztázis, amely kritikus szerepet játszik abélÖregedés fenotípus okozta felhalmozódottmtDNS mutációk.
Utalás
Yang, Liang et al. "A NAD+ függő UPRmt aktiválás a mitokondriális DNS-mutációk által okozott bélöregedés alapja." Nature Communications vol. 15,1 546. 2024. január 16., doi:10.1038/s41467-024-44808-z
A BONTAC-ról
BONTACegy csúcstechnológiai vállalkozás, amelyet 2012 júliusában alapítottak. A BONTAC integrálja a kutatás-fejlesztést, a gyártást és az értékesítést, az enzimkatalízis technológiával, mint maggal és a koenzimmel, valamint a természetes termékekkel mint fő termékekkel. A BONTAC több mint 160 hazai és külföldi szabadalommal rendelkezik, vezető szerepet tölt be a koenzimek és természetes termékek iparágában.BONTACgazdag kutatási és fejlesztési tapasztalattal és fejlett technológiával rendelkezik a bioszintézisNadésNMN.HBiztosítható az agyváltók minősége és a stabil termékellátásitt.
