NAD+ anyagcsere és szív- és érrendszeri betegségek: mechanizmusok és terápiás stratégiák
Egyetlen molekula az emberi testben lehet a szív egészségének kulcsfontosságú mozgatórugója? A nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) gyorsan a tudományos kutatások egyik fő fókuszává válik. Az energia anyagcsere alapvető résztvevőjeként a NAD+ nemcsak az érrendszeri rugalmasságot és a szívizom életképességét tartja fenn, hanem több mechanizmuson keresztül is befolyásolja a szív- és érrendszeri egészséget, beleértve a redox egyensúlyát, a gyulladást, az autofágiát és a mitokondriális funkciókat szabályozni. Abban az időben, amikor a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) világszerte az egyik vezető halálokává vált, a NAD+ fontosságát egyre inkább tudományos bizonyítékok támasztják alá.
1. ábra. NAD+ anyagcsere és terápiás stratégiák szív- és érrendszeri betegségekben
A NAD+ homeosztázist szintézisel, fogyasztással és regenerációval tartják fenn több útvonalon keresztül. Ezeket a folyamatokat specifikus NAD+ fogyasztó enzimek, bioszintetikus enzimek és redox reakciók szabályozzák.
A NAD+ bioszintézis szervezetekben három fő útvonal szabályozza: ade novo a bioszintézis útvonal, a Preiss–Handler útvonal és a mentési útvonal. A mentési útvonal az elsődleges útvonal, a nikotinamid (NAM) újrahasznosítása, amely a NAD+ fogyasztás mellékterméke. Ebben az útban a nikotinamid foszforiboziltranszferáz (NAMPT) a NAM-ot nikotinamid mononukleotiddá (NMN) alakítja át, amelyet aztán a nikotinamid mononukleotid adenililitranszferáz (NMNAT) NAD+-vá alakít. Az anyagcsere-aktív szervek, mint például a szív, erősen támaszkodnak erre az útvonalra. A Preiss–Handler útvonalon a nikotinsav (NA) nikotinsav mononukleotiddá (NAMN) alakul át a nikotinsav foszforiboziltranszferáz (NAPRT) által, majd később NAD+-vá. A máj és a vesék a fő szervek, amelyek ezt az útvonalat használják, míg a szívben a hozzájárulása viszonylag korlátozott. Ade novo szintézisútvonal, a triptofán (Trp) kinolinsavvá (QA) alakul át a kinurénin útvonalon keresztül, végül pedig NAD+-vá. Ez az út minimálisan hozzájárul a szívben keletkezett NAD+ termeléshez.
A NAD+ fogyasztás redoks reakciók és NAD+-függő enzimek révén történik:
2. ábra. NAD+ anyagcsere-útvonalak
3. ábra. A NAD+ és az érrendszeri egészség kapcsolata
A szív az emberi test egyik legaktívabb anyagcsere-organa, és a mitokondriumi működési zavar a szívelégtelenség egyik jellemzője. A NAD+ hiány az alábbi mechanizmusokon keresztül fokozza az oxidatív stresszt, amely endotéli oxidatív károsodást okoz és elősegíti az aterosklerotikus lepedékképződést:
CD38-közvetítésű NAD+ kimerülés: Öregedés vagy anyagcsere-zavarok esetén a CD38 erősen expresszálódik makrofágokban és endotélsejtekben, elősegítve a pro-gyulladásos citokinok (például az IL-6 és TNF-α) felszabadulását, miközben elnyomja a SIRT1 gyulladáscsökkentő hatásait.
A SIRT1 és SIRT6 gyulladáscsökkentő útvonalai: A SIRT1 elnyomja a gyulladásos jelátvitelt az NF-κB deacetylizálásával, míg a SIRT6 szabályozza a glükóz anyagcserét és a genomiai stabilitást. Ezeknek a pályáknak a működésképtelensége felgyorsítja az érrendszeri betegségek előrehaladását.
SIRT1–FOXO útvonal: NAD+ aktiválja a SIRT1-et, hogy elősegítse az autofágiához kapcsolódó gének (például Atg7) expresszióját, így fenntartva az endotélsejt homeosztázist.
NAM által indukált autofágia gátlás: A túlzott NAM gátolja a SIRT1-et, növeli az Atg7 acetilációját, és blokkolja az autophagoszóma-képződést.
4. ábra. NAD+ kiegészítő terápiák és azok hatása a CVD-re
1. ábra. NAD+ anyagcsere és terápiás stratégiák szív- és érrendszeri betegségekben
I. NAD+ anyagcsere-útvonalak
A NAD+ homeosztázist szintézisel, fogyasztással és regenerációval tartják fenn több útvonalon keresztül. Ezeket a folyamatokat specifikus NAD+ fogyasztó enzimek, bioszintetikus enzimek és redox reakciók szabályozzák.
A NAD+ bioszintézis szervezetekben három fő útvonal szabályozza: ade novo a bioszintézis útvonal, a Preiss–Handler útvonal és a mentési útvonal. A mentési útvonal az elsődleges útvonal, a nikotinamid (NAM) újrahasznosítása, amely a NAD+ fogyasztás mellékterméke. Ebben az útban a nikotinamid foszforiboziltranszferáz (NAMPT) a NAM-ot nikotinamid mononukleotiddá (NMN) alakítja át, amelyet aztán a nikotinamid mononukleotid adenililitranszferáz (NMNAT) NAD+-vá alakít. Az anyagcsere-aktív szervek, mint például a szív, erősen támaszkodnak erre az útvonalra. A Preiss–Handler útvonalon a nikotinsav (NA) nikotinsav mononukleotiddá (NAMN) alakul át a nikotinsav foszforiboziltranszferáz (NAPRT) által, majd később NAD+-vá. A máj és a vesék a fő szervek, amelyek ezt az útvonalat használják, míg a szívben a hozzájárulása viszonylag korlátozott. Ade novo szintézisútvonal, a triptofán (Trp) kinolinsavvá (QA) alakul át a kinurénin útvonalon keresztül, végül pedig NAD+-vá. Ez az út minimálisan hozzájárul a szívben keletkezett NAD+ termeléshez.
A NAD+ fogyasztás redoks reakciók és NAD+-függő enzimek révén történik:
Redokx reakciókban a NAD+ glikolízis és mitokondriális légzés során NADH-ra redukálódik. A NAD+/NADH retox arány közvetlenül befolyásolja az anyagcsere útvonalak aktivitását.
A NAD+ különböző enzimek koszsztrátjaként szolgál, beleértve a poli(ADP-ribóz) polimerázokat (PARPokat), a sirtuinokat, a CD38/CD157-et és a SARM1-et. Ezek az enzimek NAD+ rendszert használnak különféle biológiai folyamatok szabályozására. A sirtuin család (SIRT1–7) részt vesz a deacetilációban, és szabályozza a mitokondriumi funkciókat, stresszreakciókat és az öregedést. A PARP-ok nagy mennyiségű NAD+ fogyasztását fogyasztják DNS-javítás során, és túlaktiválásuk NAD+ kimerüléshez vezethet. A CD38/CD157 hidrolizálja a NAD+ rendszert, hogy ciklikus ADP-ribózt (cADPR) és nikotinsav-adenin-dinukleotid foszfátot (NAADP) termeljen; Túlkifejeződésük öregedéssel és gyulladással társul.
2. ábra. NAD+ anyagcsere-útvonalak
II. Mechanizmusok, amelyek összekapcsolják a NAD+ hiányt a szív- és érrendszeri betegségekkel
A NAD+ több szerepet játszik az érrendszer egészségének fenntartásában. Egyrészt a csökkentett NAD+ szintek rontják a mitokondriális működést és az autofágiát, ami sérült mitokondriumok, apoptotikus sejtek és sérült DNS felhalmozódásához vezet. Másrészt a NAD+ hiány fokozza a gyulladásos válaszokat, az oxidatív stresszt és a fehérje-acetilációt, ezáltal csökkentve a véráramlást, gátolva az endotélsejtek migrációját és a lipid homeosztázist. Ezek a tényezők együtt tovább súlyosbítják a szív- és szívrendszeri betegségek (CVD) előfordulását.
3. ábra. A NAD+ és az érrendszeri egészség kapcsolata
1. Oxidatív stressz és mitokondriális működési zavar
A szív az emberi test egyik legaktívabb anyagcsere-organa, és a mitokondriumi működési zavar a szívelégtelenség egyik jellemzője. A NAD+ hiány az alábbi mechanizmusokon keresztül fokozza az oxidatív stresszt, amely endotéli oxidatív károsodást okoz és elősegíti az aterosklerotikus lepedékképződést:
A SIRT3 aktivitásának gátlása: SIRT3 egy NAD+-függő deacetiláz mitokondriális fehérjékből (például SOD2 és IDH2). A csökkent SIRT3 aktivitás csökkenti a reaktív oxigén fajok (ROS) gyűjtőképességét.
A NAD+/NADH arány egyensúlytalansága: Krónikus stressz vagy iszkémia–reperfúziós károsodás esetén a mitokondriális komplex I funkció megromlott NADH felhalmozódásához vezet, gátolva a zsírsav-oxidációt és a piruvat-dehidrogenáz aktivitását, ami tovább súlyosbítja az energiaválságot.
2. Gyulladásos válaszok
A krónikus, alacsony fokú gyulladás patológiai alapja az aterosklerozis, a magas vérnyomás és kapcsolódó betegségeknek. A NAD+ a következő mechanizmusokon keresztül szabályozza a gyulladást:CD38-közvetítésű NAD+ kimerülés: Öregedés vagy anyagcsere-zavarok esetén a CD38 erősen expresszálódik makrofágokban és endotélsejtekben, elősegítve a pro-gyulladásos citokinok (például az IL-6 és TNF-α) felszabadulását, miközben elnyomja a SIRT1 gyulladáscsökkentő hatásait.
A SIRT1 és SIRT6 gyulladáscsökkentő útvonalai: A SIRT1 elnyomja a gyulladásos jelátvitelt az NF-κB deacetylizálásával, míg a SIRT6 szabályozza a glükóz anyagcserét és a genomiai stabilitást. Ezeknek a pályáknak a működésképtelensége felgyorsítja az érrendszeri betegségek előrehaladását.
3. Sérült autofágia
Az autofágia elengedhetetlen a sérült szervesejtek és fehérjék eltávolításához, és működési zavara szorosan összefügg a szívszív-hipertrófiával és az érmerevedéssel:SIRT1–FOXO útvonal: NAD+ aktiválja a SIRT1-et, hogy elősegítse az autofágiához kapcsolódó gének (például Atg7) expresszióját, így fenntartva az endotélsejt homeosztázist.
NAM által indukált autofágia gátlás: A túlzott NAM gátolja a SIRT1-et, növeli az Atg7 acetilációját, és blokkolja az autophagoszóma-képződést.
4. A PARP és a CD38 túlaktiválása
Iszkémia–reperfúziós sérülés vagy cukorbeteg kardiomiopátia esetén a DNS-károsodás és az oxidatív stressz túlzott PARP1 aktivációhoz vezet, nagy mennyiségű NAD+ fogyasztásával. Ez elnyomja a glikolízist és a mitokondriális légzést, valamint felgyorsítja a sejthalált. A CD38 túlexpressziója tovább súlyosbítja a NAD+ kimerülését, ami ördögi kört hoz létre.III. Terápiás stratégiák a NAD+ kiegészítésre
Számos stratégia növelheti a NAD+ szintet, beleértve a NAD+ előzmények kiegészítését és a NAD+ fogyasztó enzimek gátlását. Tanulmányok azt sugallják, hogy a kombinált stratégiák jobb kardiovaszkuláris eredményeket hozhatnak létre. Aterosklerosis esetén a megemelkedett NAD+ szint csökkenti a krónikus gyulladást és csökkenti az LDL koleszterinszintet. A NAD+ fokozza az endotél működését és az értágulást is. Koszorúér-betegség esetén a megnövekedett NAD+ szint javítja az autofágiát és a mitokondriális működést, miközben csökkenti a ROS termelését, a gyulladást és a szöveti nekrózist.
4. ábra. NAD+ kiegészítő terápiák és azok hatása a CVD-re
1. NAD+ előrelátók kiegészítése
A NAD+ előanyagok közvetlenül vagy közvetve vesznek részt a NAD+ bioszintézisben különböző anyagcsere-útvonalakon keresztül, és a legszélesebb körben vizsgált beavatkozási stratégiát képviselik. Az étrend-kiegészítők – például NAD+ előanyagok – például triptofán, NA, NAM, nikotinamid ribozid (NR) és NMN – hatékonyan növeli az NAD+ szintet mind állatokban, mind az emberekben.2. NAD+-felnyelő enzimek gátlása
A NAD+ fogyasztó enzimek túlzott aktivációjának gátlása csökkenti a felesleges NAD+ kiszorítást, és különösen hasznos oxidatív stresszhez vagy DNS-károsodáshoz kapcsolódó betegségek esetén.
|
| NAD+ kiegészítő | Időtartam | Résztvevők | Mintaméret | Eredmények | Tárgyalási azonosító |
| NMN | 60 nap | Egészséges felnőttek 40–65 év között. | 66 | Változások a szérum NAD+/NADH szintjein és vérnyomásban | NCT04228640 |
| NMN | 28 nap | Egészséges önkéntesek 30–60 éves korban | 20 | Változások az artériás vérnyomásban, pulzusban és vérzsírokban | NCT04862338 |
| NR | 6 hét | Egészséges középkorú felnőttek | 30 | Vérnyomásváltozások | NCT02921659 |
| NR | 6 hét | Magas vérnyomásos idős betegek | 49 | Szisztolés vérnyomás és artériás merevség változásai | NCT04112043 |
| NR | 3 hónap | Közepes vagy súlyos krónikus vesebetegségben szenvedő betegek | 118 | Az aorta merevségének és az artériás vérnyomás változásai | NCT04040959 |
| NAM | 48 hónap | Korai preeklampsziával küzdő nők | 25 | Átlagvérnyomás változásai | NCT03419364 |
